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María Blasco: “Hemos detenido el crecimiento de tumores muy agresivos”

La directora del CNIO y miembro de la Selección Española de Ciencia, María Blasco, explica a Quo, cómo su equipo ha logrado detener el desarrollo cancerígeno. Bloquear en las células cancerosas una proteína que protege los telómeros y la carga genética que ellos contienen ha sido la clave de esta investigación pionera.

María Blasco, directora del CNIO.

María Blasco, directora del CNIO.

– Qué supone esta investigación en la lucha contra el cáncer?

Una de las propiedades más universales del cáncer es el hecho de que sus células se dividen de manera indefinida e inmortal, mientras que las sanas no. Y esto lo hacen gracias a que mantienen una especie de escudos protectores llamados telómeros, que son los que protegen los cromosomas. Intentar atacarlos ha sido uno de los objetivos de la investigación tumoral en las últimas décadas. Y hasta ahora la manera de hacerlo ha sido inhibiendo una enzima que se llama telomerasa. Ya se están realizando ensayos clínicos basados en esta estrategia, pero los resultados no son todo lo buenos que se esperaban porque pasa más tiempo del deseable hasta que los telómeros se erosionan por completo. Es decir, no tiene un efecto inmediato. Desde hace cuatro años, en el CNIO estamos investigado también con otra técnica basada en atacar una de las seis proteínas que forman el escudo protector de los telómeros, es decir, las shelterinas, del inglés shelter. Hemos bloqueado una de ellas, la TRF1 y con ello hemos eliminamos por completo la protección de los telómeros de las células del cáncer. Es decir, en las pruebas realizadas con ratones, hemos conseguido que las células del cáncer dejen de vivir. Hemos detenido el crecimiento de tumores ya formados que progresaban de forma muy agresiva. Al quitar la proteína TRF1 bloqueamos su crecimiento.

– ¿Sería posible eliminar esta proteína en el estado embrionario para evitar el cáncer?

No. Se puede bloquear temporalmente con efectos tolerables, pero si se eliminara en etapa embrionaria o de forma definitiva en un individuo sería probablemente letal. Es básica en el mantenimiento de los telómeros y, por tanto, esencial para la vida.

– ¿Por qué se ha actuado sobre la TRF1 en concreto?

Hay seis proteínas. De ellas, cinco son absolutamente esenciales para que se forme el escudo protector de los telómeros. Se podría haber quitado cualquier de estas cinco, pero si elegimos TRF1 es porque es la más estudiada y la más conocida y porque actuando sobre ella inhibimos a su vez el desarrollo de las células madre del cáncer, responsables de que los tumores vuelvan a crecer una vez que se han eliminado.

– Supone este descubrimiento que se abandona la investigación en la telomerasa.

No. Son dos líneas de trabajo complementarias. De hecho, se están haciendo ensayos clínicos con inhibición de telomerasa en pacientes de cáncer. Ahora planteamos una estrategia nueva. No se había probado nunca. Lo que más nos convence es que su efecto es instantáneo, inmediato. Es decir, los tumores dejan de crecer. Sin embargo, cuando en el mismo modelo se eliminó la telomerasa, no se detuvo el crecimiento tumoral. Hubo que esperar hasta que los telómeros se acortaron para ver el resultado. Lo bueno de bloquear las shelterinas es que su efecto es mucho más potente. Y eso es lo que nos gusta.

– ¿Podría utilizarse esta estrategia como tratamiento de choque para, en un segundo estadio, continuar con inhibidores de telomerasa?

Podría ser. El cáncer ya no se trata con un solo fármaco, sino con combinaciones de ellos, etc. Aquí lo que estamos haciendo en poner sobre la mesa una manera nueva de atacar los telómeros.

– ¿Se va a implicar la industria farmacéutica con la creación de un tratamiento basado en esta investigación?

En el CNIO tenemos una Oficina de Transferencia de Tecnología y una Dirección de Investigación muy activa. De hecho, nosotros hemos desarrollado ya moléculas que son capaces de inhibir TRF1. Nuestra forma de trabajar consiste en crear fármacos hasta un estadio en el que resulta interesante licenciarlo por parte de la industria farmaceútica y sobre el que nosotros no podemos avanzar más. Los ensayos clínicos en humanos requieren un tipo de inversión que el CNIO no puede asumir. Lo que sí podemos hacer es buscar partners en la industria farmacéutica que estén interesados en trabajar en esta línea. Se trata de hacerlo en colaboración o con un acuerdo de licencias. Muy pocos centros de investigación tienen un programa de desarrollo de fármacos como lo tiene el CNIO.

– ¿De dónde viene el nombre TRF1?

Fue una proteína que la investigadora de origen holandés Titia de Lange encontró en los años 90. TRF1 viene del Telomere Repeat Binding Factor.

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Científicas del CNIO acaban con la inmortalidad de las células cancerosas

Un equipo de investigadoras del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) ha dado un paso de gigante en la lucha contra el cáncer. Ha logrado boquear la proteína TRF1 y con ello evitar la inmortalidad de las células tumorales.

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Proceso de bloquo de la proteína TRF1

El trabajo parte de que los mecanismos de réplica celular no son perfectos en las células sanas. Los telómeros, una especie de capuchones que protegen los cromosomas y el material genético que contienen, se van acortando con cada réplica… salvo en las células tumorales. La explicación está en la telomerosa, una enzima capaz de alargar los telómeros y por tanto de devolverles la juventud. Su particularidad está en que solo se produce en etapa embrionaria y durante el cáncer. En esos dos estados, las copias de las células son prácticamente perfectas, inmortales debido a su capacidad de réplica sin acortamiento de los telómeros. De ahí que los trabajos hasta este momento hayan estado centrados en activar esta enzima en las células sanas y en bloquearla en las enfermas.

La novedad ahora es que se abre una línea de investigación basada en la proteína TRF1, una de las seis shelterinas que protegen los telómeros. “Cuando se elimina TRF1 se induce una desprotección instantánea de los telómeros, lo que a su vez hace que las células entren en senescencia o mueran. Esta estrategia mata eficientemente las células del cáncer, frena el crecimiento tumoral y tiene efectos tóxicos tolerables”, explica María Blasco, directora del CNIO y miembro de la Selección Española de Ciencia. “Nadie había explorado la idea de usar una de las shelterinas como diana contra el cáncer.” añade, en parte por la dificultad de encontrar fármacos que afecten la unión de proteínas al ADN y la posibilidad de que esos fármacos fueran muy tóxicos”.

María Blasco, directora del CNIO.

María Blasco, directora del CNIO.

Ahora, sin embargo, el grupo de investigación de Telómeros y Telomerasa del CNIO, formado por las científicas María García-Beccaria, Paula Martínez y Marinela Méndez y firmado también por María Blasco, ha logrado toxicidades menores toleradas en los experimentos llevados a cabo con ratones. Según explican las autoras en su trabajo Las shelterinas como nueva diana contra el cáncer publicado en EMBO Molecular Medicine “este bloqueo sí que impide el crecimiento de carcinomas de pulmón ya establecidos”.

Financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad y la Fundación Botín, el estudio también ha permitido hallar dos compuestos químicos que han mostrado su acción contra TRF1. Ahora solo falta que la industria farmaceútica dé un paso adelante en el desarrollo de un fármaco basado en estas investigaciones.

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¿Por qué enfermamos?

Porque envejecemos, sufrimos enfermedades. ¿Y si no nos hiciéramos mayores? ¿Si viviéramos una eterna juventud? María Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), trabaja para conseguirlo. Lo explica en su conferencia “El origen de la enfermedad”, impartida en diferentes foros. El último, la Facultad de Medicina de Castilla-La Mancha hace apenas unos días, donde aclara que el envejecimiento está íntimamente ligado a la longitud de los telómeros, unas estructuras esenciales para la vida que se hallan en los extremos de los cromosomas.

Cada uno de nosotros tiene una longitud telomérica al nacer y son los factores genéticos (30%) y ambientales (70%) los que van determinando su acortamiento. ¿Por qué? Los telómeros se erosionan cada vez que una célula se divide… pero con matices. “Si ocurriera así estrictamente hace tiempo que las especies habrían desaparecido. Nada quedaría de ellas tras varias generaciones”, explica María A. Blasco.

Hay un factor decisivo que todo lo cambia, que posibilita la continuidad de la vida año tras año, siglo tras siglo: la telomerasa. Es una enzima presente en el desarrollo embrionario capaz de ir añadiendo secuencias teloméricas. Tiene el inconveniente de que desaparece en la mayoría de los tejidos al nacer y favorece el acortamiento progresivo de los telómeros… con una perversa excepción: el cáncer. Las células cancerígenas la activan porque sin ella no podrían dividirse de forma inmortal y generar un tumor.

El objetivo, pues, es ser capaces de activar esta enzima en células sanas. De lograrlo, María A. Blasco habría desarrollado el elixir de la juventud o, lo que es lo mismo, habría conseguido aumentar nuestra longevidad libres de enfermedad. De momento, ya lo ha logrado al aumentar un 40% la vida de ratones modificados genéticamente.

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